Aprende a predecir y validar estructuras 3D de proteínas, con enfoque 100% práctico. Iniciamos con lo esencial de bioquímica estructural y seguimos con las principales estrategias de modelado: homología, homología remota/threading y ab initio/ML. Trabajamos con MODELLER, Swiss-Model, I-TASSER, Robetta/Rosetta y ColabFold (AlphaFold2), además de alineamientos (BLAST, HHPred, MAFFT) y validación (Ramachandran, MolProbity, ProSA, ERRAT, VERIFY3D, QMEAN, TM-score, RMSD). Al final, cada participante entrega un modelo “docking-ready” documentado y refinado. Ideal para estudiantes y profesionales de biología, biotecnología, bioquímica, química y farma. Requisitos: nociones básicas de biología molecular, internet y equipo de cómputo (clave académica gratuita para MODELLER).

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TEMARIO

Unidad I · Introducción y preparación

Objetivos: alinear expectativas, revisar software y datos de ejemplo.
Contenidos

• Flujo general de trabajo: secuencia → alineamientos → plantillas → modelado → refinamiento → validación → uso.

• Instalación / acceso: PyMOL / UCSF ChimeraX, MODELLER, I-TASSER, ColabFold (AlphaFold2), Rosetta / Robetta, Swiss-Model, HHPred, BLAST / MMseqs2, MolProbity, ProSA-web, ERRAT, VERIFY3D, QMEAN, Ramachandran.

• Carpeta de proyecto y buenas prácticas (nombres, metadata, README, control de versiones ligero).

 

Unidad II · Fundamentos

Objetivos: comprender la base biológica y computacional de la predicción estructural.
Contenidos (teórico–práctico)

1. Generalidades de proteínas

   • Niveles estructurales (1º–4º), dominios, motivos, PPI, cofactores, iones, PTMs.

   • Técnicas experimentales: RX, Cryo-EM, RMN (fortalezas/limitaciones).

2. Clasificación de métodos de predicción

   • Modelado por homología (comparativo) y remoto (threading).

   • Ab initio / free modeling.

   • Enfoques ML/AlphaFold2 y metapredictores.

3. Búsqueda de plantillas y alineamientos

   • Uniprot, PDB, SIFTS; búsqueda BLAST, HHPred, MMseqs2; MSA (Clustal-Omega, MAFFT).

   • Métricas: cobertura, identidad/similitud, E-value, probability/score (HHsearch).

4. Predictores complementarios

   • Estructura secundaria (PSIPRED), desorden (IUPred), transmembrana (TMHMM/DeepTMHMM), señales (SignalP), sublocalización.

Práctica: descargar secuencia objetivo, ejecutar BLAST/HHPred, construir MSA y hoja de criterios para elegir plantilla(s).

 

Unidad III · Taller de predicción

Objetivos: aplicar y comparar distintos métodos con datos reales.

Módulo A · Modelado por homología

• Selección de plantilla(s) y definición de regiones problema (gaps/bucles).

• MODELLER – básico/intermedio/avanzado:

  • Preparación de alignment (.ali), topology y restraints.

  • Generación de múltiples modelos, DOPE/GA341 y elección del mejor.

  • Refinamiento local: reconstrucción de lazos, protonación, cofactores.

• Swiss-Model: pipeline automático y reporte QMEAN.

Práctica: crear 20–50 modelos con MODELLER, comparar con Swiss-Model y seleccionar top-3.

Módulo B · Modelado por homología remota / threading

• I-TASSER: conceptos de threading, ensamblaje de fragmentos, C-score, TM-score.

• Integración de restricciones (cofactores/disulfuro) cuando aplique.

Práctica: enviar trabajo a I-TASSER, interpretar C-score/TM-score, comparar con homología.

Módulo C · Ab initio / ML

• AlphaFold2 / ColabFold: MSA con MMseqs2, templates on/off, modelos y pLDDT/PAE.

• Robetta–Rosetta: ab initio/comparativo, relax y side-chain packing.

• Ensamble y consenso: cuándo promediar/seleccionar por región.

Práctica: correr ColabFold (rápido) y Robetta (en cola), generar informe comparativo.

 

Unidad IV · Evaluación y refinamiento de modelos

Objetivos: validar calidad, corregir errores locales y dejar el modelo listo para uso downstream.

Contenidos (teórico–práctico)

1. Validación geométrica y estereoquímica (2 h)

   • Gráficas de Ramachandran (favored/outliers).

   • MolProbity (clashes, rotámeros), VERIFY3D, ERRAT, ProSA-Z-score, QMEAN.

   • RMSD/ TM-score vs. plantilla (cuando hay estructura experim.).

2. Refinamiento/energía

   • Preparación en ChimeraX/PyMOL; minimize structure, tapas de extremos, puentes disulfuro.

   • Rosetta relax / FastRelax (conceptos); protonación a pH (PropKa/H++).

   • Inserción de cofactores/iones (Zn/Mg) y coordinación.

3. Listo para aplicaciones

   • Definición de estado oligomérico (AlphaFold-Multimer, PISA).

   • Limpieza para docking (coordenadas, protonación, missing loops), y para dinámica molecular (parámetros, topología).

   • Documentación y empaquetado reproducible (scripts + notebook).

Práctica: validar los top-3 modelos con Ramachandran/ERRAT/VERIFY3D/QMEAN, refinar uno y dejarlo docking-ready.

 

Unidad V · Proyecto integrador y cierre

Objetivos: integrar todo el flujo en un caso real y presentar resultados.
Actividades

• Cada equipo toma una proteína (enzima, GPCR, metaloproteína o diana clínica), ejecuta dos rutas (p. ej., MODELLER vs. ColabFold), valida, refina y entrega:

  • Informe breve (métodos, parámetros clave, figuras, tabla de métricas).

  • Modelo final + archivos de entrada/salida y checklist de calidad.

• Discusión de limitaciones, pitfalls y buenas prácticas.

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